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Nuevos antibióticos

Una farmacia en el propio cuerpo

Un equipo liderado por César de la Fuente descubre con un algoritmo miles de nuevos antibióticos que produce el propio cuerpo, más allá de su sistema inmune, y que vencen la resistencia de las bacterias

César de la Fuente, director del equipo investigador. DL

León

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«El cuerpo humano es un tesoro de información. Con las herramientas adecuadas, podemos buscar respuestas a alguna de las preguntas más desafiantes». Herramientas como la inteligencia artificial y la bioingeniería, la aplicación de la tecnología a los retos médicos. Y desafíos como la creciente resistencia de las bacterias a los antibióticos conocidos, una brecha en la medicina de las últimas décadas que se calcula que provocará diez millones de muertos en el mundo en el año 2050.

Inteligencia artificial para buscar antibióticos naturales en el propio cuerpo, capaces de combatir a esas bacterias en constante mutación. Una aventura científica que no se había explorado hasta ahora, y que ha abierto con éxito el equipo de investigadores que dirige el biotecnólogo César de la Fuente, que comenzó su brillante carrera investigadora en la Universidad de León, en la que formó parte de la primera promoción de biotecnólogos.

«Hemos desarrollado un algoritmo que nos permite explorar el cuerpo humano como una fuente de nuevos antibióticos, y usando este algoritmo hemos sido capaces de descubrir miles de nuevos antibióticos en nuestro propio cuerpo, en nuestro genoma, en nuestro proteoma», explica el científico a Diario de León.

«De esos miles de antibióticos hemos sintetizado químicamente un porcentaje muy bajo, para validar la predicción hecha por el algoritmo y comprobar que efectivamente estas moléculas eran capaces de matar a las bacterias». Los resultados se han verificado in vitro, en laboratorio, usando cepas bacterianas que son resistentes a antibióticos, y relevantes a nivel clínico. «Y luego hemos demostrado en dos modelos animales la capacidad antiinfectiva de estos antibióticos codificados en nuestro propio cuerpo».

La investigación desarrollada por el equipo de De la Fuente va más allá del descubrimiento de antibióticos en el propio organismo humano. «Más conceptualmente, hemos encontrado que muchos de esos antibióticos no derivan del sistema inmune innato, que es el que normalmente esperamos que nos defienda contra patógenos invasores, sino que también los hemos encontrado en el sistema cardiovascular, digestivo y en el sistema nervioso. Eso nos lleva a formular la hipótesis de que la respuesta inmunológica a patógenos no sólo depende quizá del sistema inmune innato, sino que todos estos sistemas dentro de nuestro cuerpo también están contribuyendo a esta inmunidad».

El estudio ha identificado 2.603 antibióticos peptídicos cifrados que están codificados en proteínas no relacionadas con el sistema inmune. EFE

Todo un universo de nuevas posibilidades a explorar dentro de las diferentes líneas de invesigación que desarrolla en biotecnólogo, profesor asistente presidencial de Bioingeniería (Biología computacional), Microbiología, Psiquiatría e Ingeniería Química y Biomolecular de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, que abarca tanto Penn Engineering como Penn Medicine, y sus postdoctorados Marcelo Torres y Marcelo Melo. Y que ha contado con la colaboración de Orlando Crescenzi y Eugenio Notomista de la Universidad de Nápoles Federico II.

Un trabajo que se ha bautizado como Minería de antibióticos peptídicos cifrados en el proteoma humano, y que acaba de publicar la revista Nature Biomedical Engineering . La novedad es que se aplica la bioingeniería al desarrollo de nuevos antibióticos, y que éstos intentan descubrirse también en un nuevo escenario: el del propio cuerpo humano.

La revista destaca en su publicación que «la aparición de bacterias resistentes a los medicamentos exige el descubrimiento de nuevos antibióticos. Sin embargo, durante décadas, las estrategias de descubrimiento tradicionales no han producido nuevas clases de antimicrobianos».

La novedad es que se aplica la bioingeniería al desarrollo de nuevos antibióticos, y que éstos intentan descubrirse también en un nuevo escenario: el del propio cuerpo humano

En el trabajo que ahora se publica se extrae del proteoma humano, a través de un algoritmo que se basa en la longitud de la secuencia, la carga neta, la hidrofobicidad promedio y otras propiedades fisicoquímicas de los péptidos antimicrobianos, la identificación de 2.603 antibióticos peptídicos cifrados que están codificados en proteínas con función biológica no relacionada con la sistema inmune.

Los investigadores señalan que así se demuestra que «los péptidos cifrados matan las bacterias patógenas al dirigirse a su membrana, modulan los comensales del intestino y la piel, no seleccionan fácilmente la resistencia bacteriana y poseen actividad antiinfecciosa en modelos de ratones con abscesos cutáneos e infección del muslo. También mostramos, in vitro y en los dos modelos de ratón de infección, que los péptidos antibióticos encriptados de la misma área biogeográfica muestran una actividad antimicrobiana sinérgica».

Nuevos antibióticos

Concluyen así que «nuestra estrategia algorítmica permite la extracción rápida de datos proteómicos y abre nuevas rutas para el descubrimiento de antibióticos candidatos».

En términos científicos, la investigación señala que «los miles de millones de pares de bases en el genoma son esencialmente una larga cadena de código que contiene las instrucciones para fabricar todas las moléculas que el cuerpo necesita». Las más básicas de estas moléculas son los aminoácidos, los componentes básicos de los péptidos, que a su vez se combinan para formar proteínas. Sin embargo, aún queda mucho por aprender sobre cómo y dónde se codifica un conjunto particular de instrucciones.

«Necesitamos entender cómo los péptidos encriptados influyen en la mutación de las bacterias para saber si promoverán la resistencia»

El trabajo desarrollado ahora por el equipo que dirige César de la Fuente aplica un enfoque informático a un problema de salud. «Un equipo interdisciplinario de investigadores de Penn ha utilizado un algoritmo cuidadosamente diseñado para descubrir un nuevo conjunto de péptidos antimicrobianos, escondidos en lo profundo de este código».

De la Fuente explica que se usa la palabra ‘encriptado’ «para describir los péptidos antimicrobianos que encontramos porque están ocultos dentro de proteínas más grandes que parecen no tener conexión con el sistema inmunológico, el área donde esperamos encontrar esta función».

Desde la investigación señalan que los péptidos antimicrobianos (AMP) son moléculas pequeñas, naturales, producidas por casi todos los organismos vivos. Debido a su capacidad para defender al cuerpo de infecciones, la identificación de nuevos AMP ha sido un área activa de investigación, pero los métodos de búsqueda tradicionales, principalmente basados en la intuición química y la experimentación, han limitado el descubrimiento de antibióticos peptídicos más allá de los AMP convencionales.

«En este estudio, aplicamos una nueva forma de usar la inteligencia artificial para el descubrimiento de antibióticos en lugares previamente no reconocidos. Qué mejor lugar para comenzar que explorar nuestra propia información biológica, la colección de genes y proteínas que nos hacen quienes somos », dice de la Fuente.

Como una de las principales preocupaciones del descubrimiento de antibióticos, la resistencia bacteriana fue el próximo desafío que abordaron los investigadores.

«Debido a que estos péptidos encriptados tienen potencial para ser aplicados como antibióticos naturales, necesitamos entender cómo influyen en la mutación de las bacterias para saber si promoverán la resistencia», dice de la Fuente. «Lo que encontramos fue que estas moléculas encriptadas atacan a las bacterias al penetrar en sus membranas externas, un orgánulo integral para la supervivencia. Esta penetración de la membrana más dañina requeriría una gran cantidad de energía y múltiples generaciones de mutaciones para crear resistencia en las bacterias, lo que indica que estos péptidos recién descubiertos son buenos candidatos para antibióticos sostenibles».

Protegerse de forma natural

Al comprender que ciertas proteínas en determinadas circunstancias se pueden escindir para secretar péptidos cifrados, se puede mejorar la comprensión de la capacidad del cuerpo humano para protegerse de forma natural contra las infecciones mientras conserva energía a nivel genómico, donde un gen codifica una proteína, que puede realizar muchas funciones útiles más allá de su papel fisiológico inicial.

«Este trabajo destaca que cada organismo es un conjunto de datos de código al que se puede aplicar la inteligencia artificial para encontrar moléculas relevantes», señala el biotecnólogo que se formó incialmente en la ULE. «Esta herramienta se puede aplicar potencialmente a ‘omes’ distintos del genoma y el proteoma, como el transcriptoma y el metaboloma, para buscar rápida y exhaustivamente en una amplia gama de lugares esas moléculas, ya sean antimicrobianas, anticancerígenas o antiinflamatorias. viral, abriendo nuevas puertas en muchas áreas del descubrimiento de fármacos y la investigación molecular».