Visualizadas en 3D las reparaciones de roturas de ADN causantes del cáncer

El Departamento de Comunicación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha hecho público un informe en el que se señala que investigadores de este centro han logrado, por primera vez, determinar la estructura tridimensional de la etapa de conexión que inicia la reparación de dobles roturas de cadena en el ADN. En concreto, la investigación desgrana, en la bacteria Mycobacterium tuberculosis , las bases estructurales del proceso conocido como reunión de extremos no homólogos (NHEJ, en su acrónimo inglés). El hallazgo profundiza en el conocimiento de este mecanismo celular de reparación de DNA, que, en caso de fallos en su funcionamiento, puede propiciar la muerte de la célula o en mamíferos su transformación en célula tumoral. Los resultados de la investigación aparecen publicados en el último número de la revista Science . El investigador del CSIC Luis Blanco, que trabaja en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid) codirige el estudio junto al equipo de Aidan Doherty, de la Universidad de Sussex (Reino Unido). Doherty identificó hace 3 años la existencia del mecanismo de NHEJ en bacterias. Entre los investigadores participantes figuran los españoles Raquel Juárez y Angel J. Picher. Blanco aclara una de las motivaciones que impulsa el estudio: «El proceso NHEJ es un arma de doble filo: si se producen varias roturas simultáneas es posible que el mecanismo fusione el extremo de una rotura con el extremo de una rotura diferente. Este suceso, en mamíferos, puede provocar una traslocación que conduzca a la activación de oncogenes, lo que propiciaría la conversión de las células sanas en tumorales». Mecanismo secuencial El investigador del CSIC añade: «Hasta el momento existía escasa información sobre cómo las diferentes actividades que colaboran en este mecanismo se sucedían de forma secuencial y coordinada, tanto en mamíferos como en bacterias. Los dominios que intervienen en el proceso, nucleasa, polimerasa y ligasa, actúan en cierto sentido como un kit de pegamento de contacto, que limpia, rellena y empalma las roturas». En el caso de la bacteria estudiada, es el dominio de polimerización de la proteína LigD (que además contiene los dominios nucleasa y ligasa) quien se encarga de conectar los extremos de la rotura. La estructura en tres dimensiones revela cómo dos mónomeros de este módulo de polimerización logran mediar la conexión entre los extremos rotos de ADN. Para reconocerlos, los monómeros mantienen una fuerte interacción con el residuo de fosfato 5¿-terminal de cada rotura. Como explica Blanco, NHEJ no sólo cumple una función de reparación del ADN, sino que también propicia la aparición frecuente de mutaciones. En el caso de la familia de bacterias objeto de este estudio, los datos demuestran que NHEJ constituye una fuente de variabilidad genética que permite a las bacterias sobrevivir adaptándose a situaciones de estrés tóxico, como la desecación o un tratamiento con antibióticos. El investigador del CSIC amplía esta idea: «Las bacterias se basan en mutaciones para adaptarse a medios hostiles y, según los datos de la investigación, muchas bacterias parecen recurrir a NHEJ para garantizar una cuota de variabilidad». En este contexto, explica, eliminar de forma selectiva o interferir con NHEJ en bacterias podría tener importancia clínica como fórmula para minimizar el impacto de la adquisición de determinadas resistencias. Luis Blanco es profesor de investigación del CSIC, adscrito al Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid). Su línea actual de investigación es «Mantenimiento y variabilidad del genoma: enzimología de la replicación y reparación del DNA».