Interacción entre supresores tumorales y protooncogenes

La diferenciación celular es el proceso mediante el cual una célula no diferenciada adquiere una serie de características específicas que le permiten desarrollar una función determinada. En un primer momento se produce este proceso diferenciador durante la morfogénesis, es decir, durante el desarrollo embrionario. De hecho, a partir de una única célula, el cigoto, y mediante sucesivos procesos de diferenciación comienzan a parecer las estirpes o líneas celulares que van a dar cada uno de los tejidos y órganos diferentes que constituyen el individuo adulto. La diferenciación es un proceso básico para el normal funcionamiento de un organismo, de manera que la incapacidad de las células para diferenciarse apropiadamente se relaciona con el establecimiento y la progresión tumoral. Las células de un individuo adulto están constantemente sometidas a un proceso de renovación que supone la multiplicación de las células existentes para dar lugar a células hijas. Frecuentemente, lo que ocurre es que las células hijas tienen su origen de una línea celular que no reúne las mismas características que las células adultas de esa estirpe, de ese tejido. Así, es necesario que esas nuevas células se diferencien progresivamente hasta alcanzar las mismas características morfológicas y funcionales que las células del tejido a las que van a suplir o completar. Desarrollo tumoral El desarrollo de un tumor se produce en respuesta a un desajuste entre varios procesos básicos en la célula: la diferenciación, la proliferación (aumento del número de células) y la muerte celular (eliminación de células innecesarias o anormales). El control de estos procesos es de gran importancia, ya que un mal funcionamiento puede tener como consecuencia la generación de un foco tumoral. Existen gran cantidad de proteínas encargadas de regular estos procesos, por lo que su estudio y el estudio de las interacciones que tienen lugar entre ellas son básicos para poder comprender el mecanismo por el que se desarrolla el cáncer. El trabajo de investigación desarrollado por las autoras de este artículo, junto con el profesor Arsenio Fernández López, se centró en el estudio del proto-oncogén Ras y de la familia de supresores tumorales de p53/p73, que controlan los procesos señalados anteriormente. La interacción entre p53 y Ras es fundamental y necesaria para la respuesta de defensa celular ante estímulos oncogénicos, y está ampliamente descrito en la literatura científica. Sin embargo, se desconoce porqué las células que carecen de p53 siguen siendo capaces de controlar estos procesos. Por ello nuestro objetivo fue estudiar si p73, una proteína homóloga a p53 y con funciones semejantes a ella, era capaz de interactuar con Ras, un mecanismo que no había sido descrito hasta el momento. Modelo celular Para el estudio del proceso de diferenciación utilizamos un modelo celular denominado UR61. Estas células se diferencian a células de tipo neuronal mediante un mecanismo inducido por Ras. Esta inducción se lleva a cado a través de la activación de una cascada de señalización de proteínas de tipo kinasas, denominada cascada de MAP-kinasas. Descubrimos que durante la diferenciación de estas células hacia tipo neuronal, existía un incremento del nivel de expresión de la proteína p73, pero no de su homólogo p53, en respuesta a la activación de Ras. Para estudiar si p73 era necesario en la diferenciación de UR61, inhibimos su función mediante la introducción de proteínas truncadas en la célula, y el resultado obteniendo fue que cuando p73 no era funcional, las células UR61 eran incapaces de diferenciarse, demostrando así que p73 es necesario para que Ras desencadene el proceso de diferenciación en este modelo. Este resultado ponía en evidencia la posible interacción funcional entre p73 y Ras, por lo cual se analizó la naturaleza de esta interacción. Mediante el uso de diversas técnicas, entre ellas el silenciamiento del RNA (RNA de interferencia), conseguimos inhibir la expresión de p73 y así determinar por primera vez, que Ras mediante la vía de las MAPK estimulaba la función de p73, y una vez activado, p73 era capaz de activar directamente la cascada de las MAP-kinasas, produciéndose entonces la diferenciación neuronal. Resultados relevantes La relevancia de este trabajo reside en que por primera vez se describe la interacción funcional entre p73 y Ras, indicando que p73 es un regulador de las respuestas celulares anti-oncogénicas inducidas por Ras. Estos resultados descubren una nueva vía de señalización que regula la respuesta celular de supresión celular regulada por p73, situando a este gen como una posible diana de nuevos tratamientos de procesos tan relevantes como el cáncer. Este trabajo fue resaltado en la sección de «RESEARCH HIGHLIGHTS» de la revista Cell Death & Differentiation perteneciente al grupo editorial de Nature Publishing Group. Este trabajo de investigación ha dado lugar a una tesis doctoral titulada «Análisis de la interacción funcional de p73 y ras durante la diferenciación neuronal», elaborada por María Belén Fernández García bajo la dirección de los profesores de la Universidad de León María del Carmen Marín Vieira y Arsenio Fernández López.